ГРИПП A/H1N1 КАК ТИПИЧНАЯ ЭМЕРДЖЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Патоморфология с элементами механизма развития болезни

Поражения, вызываемые вирусом гриппа весьма разнообразны. Интенсивность патологического процесса определяется вирулентностью вирусов и состоянием специфического и неспецифического иммунитета. Выделим основные патоморфологические изменения, вызываемые вирусами гриппа в инфицированном организме. Цитопатическое (цитолитическое) действие на эпителий трахеи и бронхов с последующей их дистрофией, некрозом, десквамацией. Вазопатическое (вазопаралитическое) действие (полнокровие, стазы, тромбозы, геморрагии), приводящее к нарушению функции мозговой ткани, легких, почек, печени и других органов. Иммуносупрессивное действие — угнетение активности макрофагов (подавление фагоцитоза), моноцитарных фагоцитов (подавление хемотаксиса и фагоцитоза), иммунной системы (развитие аллергических реакций, появление иммунных комплексов, подавление продукции лимфокинов).

С точки зрения основных (новых) признаков патогенности вирусов гриппа типа А в первую очередь представляют интерес следующие гены и кодируемые ими белки вирусов (связанных с особенностями их строения и функции): гемагглютинин (ответственный за прикрепление и проникновение вируса, является мишенью для нейтрализующих антител); белок М2 (внутренний мембранный белок: формирует ионный канал, регулирует рН в процессе «раздевания» вируса и синтеза НА, являющегося мишенью для ремантадина); белок NS1 (неструктурный белок: ингибирует транспорт, сплайсинг, трансляцию клеточной РНК, подавляет индукцию ИФН и активацию NF-карраВ, ингибирует экспрессию генов клеток хозяина, индуцирует апоптоз); белок РВ1-F2 (является классическим виропорином, индуцирует апоптоз зараженной клетки).

Гены могут мутационно изменяться. Учитывая мутационные изменения перечисленных генов и их реассортантное межвидовое происхождение можно с достаточной определенностью прогнозировать свойства и степень патогенности вирусных изолятов в предпандемический период.

Важно отметить, что, несмотря на отсутствие репродукции вируса в макрофагах, наблюдается активная экспрессия гена PB1-F2. Происходит накопление этого белка в митохондриях, индукция апоптоза инфицированных моноцитов и макрофагов, что клинически проявляется лейкопенией и наличием вторичных бактериальных инфекций. Это характерно для осложненных форм гриппа, поэтому Э.Г.Деева (2008) считает, что ген PB1-F2 имеет тканево-специфическую экспрессию.

Выход вируса гриппа А в периферическую кровь при нарушении барьерной функции эпителия ВДП (в связи с выявление нового белка PB1-F2) может иметь очень серьезные последствия, проявляющиеся в индукции массовой гибели моноцитов и макрофагов, которые выполняют ключевые функции в запуске реакций неспецифического иммунитета и являются основным источником провоспалительных цитокинов периферической крови в очагах воспаления (Э.Г. Деева, 2008). Индукция провоспалительных цитокинов чрезмерна.

В связи с этим следует напомнить, что особо патогенные вирусы гриппа птичьего происхождения характеризуются способностью к системному поражению внутренних органов. Вероятно, что это звено патогенеза гриппозной инфекции является одним из важнейших в развитии тяжелых форм заболевания, а белок PB1-F2, являясь классическим виропорином, напоминает бактериальные токсины и способен вызывать системные поражения органов и лейкопению, сильно снижающие устойчивость к бактериальным инфекциям (Э.Г. Деева, 2008). По нашему мнению аналогичная ситуация происходит и при инфицировании вирусом «свиного» гриппа (А/H1N1).

В реакцию организма на гриппозную инфекцию вовлекаются обе ветви гуморального иммунитета - местный (мукозальный) и системный. Гуморальный компонент играет важную роль в иммунном ответе организма на эту инфекцию, в то время как клеточно-опосредованный иммунный ответ особенно эффективен в «очищении» вирусинфицированных клеток от вируса.

Антитела, секретирующиеся в верхних отделах респираторного тракта являются первой линией обороны в ответ на вирусинфицирование. Так, секреторный иммуноглобулин А (s-Ig A) и в некоторой степени Ig M защищают верхний отдел респираторного тракта и играют важную роль в предотвращении внедрения и распространения возбудителя в организме, а также ингибировании внутриклеточной репликации вируса (K.A. Brokstad et al., 2001). В начальной стадии инфекции носовые секреты содержат все три главных класса Ig (Ig G, Ig A и Ig M), специфичные к НА. Локальный Ig A ответ сохраняется в течение 3-5 мес, и резистентность к гриппозной инфекции коррелирует с уровнем локальных антител к НА и NА. Антитела к последним (НА и NА) определяют состояние резистентности организма к инфекции, тогда как антитела к внутренним антигенам вируса — М (матриксный и внутренний мембранный белок — соответственно М1 и М2) и NP (нуклеопротеин) не являются протективными.

НА-специфические антитела - наиболее важная часть иммунного ответа: они направлены на нейтрализацию вируса и предотвращение повторного инфицирования, тогда как NА-специфические антитела менее эффективны в плане протективного иммунитета, но играют важную роль в блокировании процесса высвобождения вируса из инфицированных клеток.

Примерно у 80% переболевших гриппом согласно многочисленных исследований, определяются сывороточные антитела всех трех классов, Ig, продуцируемых В-клетками. Эти антитела играют роль и в защите от инфекции (нижний отдел респираторного тракта) и в элиминации вируса из организма.

Во время первичной инфекции Ig определяются через 10-14 дней после начала заболевания. Уровень Ig A и Ig М достигает пика через 2 нед и затем начинает снижаться, в то время как уровень Ig G достигает пика за 4-6 нед.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ играет важную роль в процессах реконвалесценции и предотвращения развития осложнений гриппа, а также ограничения распространения вируса в организме. Вирусспецифические клеточные лимфоциты определяются в крови и секретах нижнего отдела респираторного тракта инфицированных. Цитолиз клеток, пораженных вирусом гриппа, опосредуется цитокинетическими лимфоцитами, вирусспецифическими антителами и комплементом.

Первичный цитотоксический ответ развивается после инфицирования и значительно снижается на 21-й день у инфицированных или вакцинированных.

Уровень ЦТЛ клеток памяти (вторичный ответ) достигает пика к 21 дню и возвращается к исходному уровню через 6 мес. Цитотоксический клеточный ответ не является типоспецифическим и направлен на все типы вируса гриппа.

Гриппозная инфекция индуцирует мощный Т-хелперный ответ, который играет важную роль в стимуляции продукции антител против вируса гриппа.

Важно остановиться также на функциях ИФН в процессе реализации противовирусной защиты организма, которые широко применяются для лечения многих заболеваний. ИФН I типа (? и ?) являются первым уровнем защиты, II типа (?) - вторым уровнем защиты, к которому относятся также NK-клетки, стимуляция Т-клеточного иммунитета и выработкой антител, что приходится на более поздние стадии развития инфекции (Ф.И. Ершов, О.И. Киселев, 2005). При «нормальном» течении заболевания этих факторов достаточно для подавления инфекционного процесса и выздоровления.

При тяжелых формах гриппа, сопровождающихся подавлением иммунитета, становится очевидным, что «прорыв» в одном из уровней защиты организма в ответ на вирусную инфекцию может быть компенсирован активацией второго уровня защиты.

В то же время особо патогенные вирусы, в том числе вирусы птичьего происхождения (вероятно и свиного) обладают способностью подавлять выработку ИФН 1 типа, что приводит практически к полному параличу иммунитета и развитию тяжелых форм заболевания нередко со смертельным исходом. И в этом случае ИФН-? играет ключевую роль в иммунном ответе.