Школа фармаколога: нарушения пищеварения и принципы их ЛС-коррекции

Нарушения пищеварения - результат поражения или дисфункции различных органов пищеварительной системы, соответственно, разнообразен и спектр препаратов, предназначенных для восстановления их функций. Важнейшее место в «гастроэнтерологическом ассортименте» аптек принадлежит ЛС для нормализации продукции соляной кислоты и пепсина в желудке, а также средствам, применяемым при расстройстве функции поджелудочной железы и процессов желчеобразования и желчеотделения.

Физиология функции желудка

Основные функции желудка - секреторная и моторная. Они заключаются в химической и физической обработке пищи, депонировании химуса и транспортировке его в кишечник. Желудок выполняет также инкреторную, всасывательную и экскреторную функции.

Ферменты желудочного сока действуют на белки химуса как в зоне непосредственного контакта со слизистой оболочкой желудка, так и на небольшом удалении от нее – в той области, куда проник желудочный сок. Глубина проникновения желудочного сока зависит от его количества и свойств, а также от состава принятой пищи. Вся масса пищи в желудке не смешивается с соком. По мере разжижения и химической обработки слой пищи, прилегающий к слизистой оболочке, движениями желудка перемещается в антральную часть, откуда эвакуируется в кишечник.

Желудочный сок продуцируется (2-2,5 л/сут.) железами желудка, расположенными в его слизистой оболочке. Он представляет собой бесцветную прозрачную жидкость, содержащую соляную кислоту (0,3-0,5%) и потому имеющую кислую реакцию (рН 1,5-1,8).

Обкладочные клетки выделяют HCl одинаковой концентрации (160 ммоль/л), но кислотность сока варьирует за счет изменения числа функционирующих париетальных клеток и нейтрализации соляной кислоты щелочными компонентами желудочного сока. Чем быстрее секреция HCl, тем меньше она нейтрализуется и тем выше кислотность желудочного сока.

Соляная кислота желудочного сока вызывает денатурацию и набухание белков и тем самым подготавливает их к последующему расщеплению пепсинами. Помимо этого, она активирует пепсиногены (биохимические предшественники пепсина), участвует в антибактериальном действии желудочного сока и регуляции деятельности пищеварительного тракта.

Сами пепсины оказывают гидролитическое действие на белки, в результате которого разрываются 10% внутрибелковых связей с освобождением аминокислот. Протеолиз происходит при различном рН в зависимости от объема и кислотности желудочного сока, буферных свойств и количества принятой пищи, диффузии кислого сока в глубь химуса. Гидролиз белков происходит в непосредственной близости от слизистой оболочки. Проходящая перистальтическая волна «слизывает» примукозальный (прилегающий к слизистой) слой пищи, продвигая его к антральной части желудка, в результате чего к слизистой оболочке примыкает уже более глубокий слой химуса, на белки которого пепсины действовали при слабокислой реакции. Эти белки подвергаются гидролизу пепсинами в более кислой среде.

Регуляция продукции HCl и моторики желудка

Стимуляция выработки соляной кислоты обкладочными клетками осуществляется напрямую и опосредованно. Непосредственно ее стимулируют холинергические волокна блуждающих нервов, медиатор которых - ацетилхолин (АХ) возбуждает М-холинорецепторы. Непрямая стимуляция клеток блуждающими нервами опосредуется гастрином и гистамином.

Особая физиологическая роль гастрина заключается в том, что этот гормон участвует в саморегуляции желудочной секреции в зависимости от величины рН содержимого антрального отдела. При понижении pH высвобождение гастрина уменьшается, а при достижении этим показателем «сильнокислой» величины 1,0 и вовсе прекращается, вследствие чего резко понижается объем секреции.

Гистамин, в свою очередь, стимулирует обкладочные клетки, влияя на Н2-рецепторы их мембран и вызывая выделение большого количества сока с высокой кислотностью, но малым содержанием пепсина.

Торможение секреции HCl вызывают холецистокинин, глюкагон, кальцитонин, окситоцин, простагландин Pg E2, серотонин и др. Высвобождение некоторых из них в соответствующих эндокринных клетках слизистой кишечника контролируется свойствами химуса. Например, торможение желудочной секреции при приеме жирной пищи в большой мере обусловлено влиянием на железы желудка холецистокинина. В целом повышение кислотности содержимого двенадцатиперстной кишки тормозит выделение HCl железами желудка.

Во время и сразу после приема пищи желудок расслабляется. Спустя некоторое время в зависимости от вида пищи сокращения усиливаются, при этом наименьшая сила сокращения отмечается в кардиальной части желудка и наибольшая - в антральной. Моторику желудка усиливают гастрин, мотилин, серотонин, инсулин, а тормозят — секретин, холецистокинин, глюкагон.

Нарушения секреции

Секреторная дисфункция желудка возникает при органических поражениях его желез, а также при изменении их функциональной активности. Среднее число париетальных клеток желудочных желез составляет у здорового человека 0,82•109. Оно увеличивается при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и снижается при язве желудка, опухолевых поражениях этого органа и особенно при пернициозной анемии.

Гиперсекреция характеризуется обычно не только увеличением количества желудочного сока, но и повышением выработки HCl (гиперхлоргидрия). Она наблюдается при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, антральном гастрите, пилороспазме и пилоростенозе, под влиянием охлаждения, горячей пищи, ряда химических и лекарственных агентов (алкоголь, детергенты, салицилаты, инсулин, кортизон и др.). Сопровождаясь повышением кислотности и переваривающей способности желудочного сока, гиперсекреция может вызвать повреждения слизистой желудка. Разрушению слизистого барьера и стимуляции секреции соляной кислоты также способствует деятельность микроорганизмов Helicobacter pylori. В кислой среде и в условиях нарушенного слизистого барьера возможно переваривание элементов слизистой оболочки пепсином (пептический фактор язвообразования). Этому способствуют также снижение секреции гидрокарбонатов и нарушение микроциркуляции крови в слизистой оболочке желудка.

Гипосекреция желудочного сока обычно сочетается с понижением кислотности химуса. Она наблюдается при остром и хроническом гастрите, раке желудка, обезвоживании организма.

Об анацидном состоянии говорят тогда, когда в желудочном соке отсутствует свободная соляная кислота (ахлоргидрия). Если железы желудка утрачивают способность выделять HCl и ферменты, то говорят об ахилии.

Гипосекреция, сочетаясь с гипоацидным состоянием, ведет к снижению переваривающей способности желудочного сока. Из-за уменьшения бактерицидного действия соляной кислоты возможно развитие процессов брожения и гниения.

Поскольку между различными отделами пищеварительной системы существует взаимосвязь и преемственность в работе, расстройство функции одного отдела пищеварительной системы влечет за собой нарушение деятельности других.

Лечение секреторной дисфункции

Круг безрецептурных ЛС для коррекции нарушений желудочной секреции подробно описан в «Алгоритме выбора и предложения ЛС». Здесь же мы хотели напомнить об основных группах рецептурных препаратов, назначаемых наряду с антацидами при желудочных расстройствах пищеварения.

Поскольку секреторная активность желудка, как мы уже указывали выше, опосредованно регулируется взаимодействием АХ со специфическими М-холинорецепторами, для устранения повышенной активности парасимпатической системы и, как следствие, подавления секреции HCl возможно назначение селективных блокаторов М-холинорецепторов (пирензепин). Впрочем, в последние годы пирензепин находится «в тени» двух группы ЛС с гораздо более выраженной способностью снижать повышенную продукцию соляной кислоты.

Первую из этихгрупп составляют препараты, блокирующие Н2-гистаминорецепторы и предупреждающие стимулирующее действие гистамина на выработку HCl. В настоящее время на фармрынке РФ присутствуют 3 препарата из этой группы – циметидин, фамотидин (Rx) и ранитидин (OTC).

Во вторую группу входят ингибиторы протонного насоса (эзомепразол, рабепразол, пантопразол, лансопразол, омепразол) – системы, контролирующей синтез HCl в париетальных клетках желудка.

Выше мы уже говорили, что одними из эндогенных факторов торможения секреции HCl служат специфические простагландины (Pg E2). Добавим, что свою гастропротекторную функцию они выполняют еще и за счет повышения образования бикарбонатов, а также стимулирования регенерации слизистой. В связи с этим при гиперацидных расстройствах иногда используются синтетические заменители Pg (мизопростол).

Поскольку в настоящее время доказано участие H. pylori в развитии гастрита, большое значение придается также проведению антихеликобактерной терапии, которая включает назначение антибиотиков (кларитромицин, амоксициллин и др.), производных нитрофурана (фуразидин)и производных нитроимидазола (метронидазол).

Физиология процессов в duodenum`е

В обеспечении начального этапа пищеварения большая роль принадлежит процессам, происходящим в двенадцатиперстной кишке (duodenum). Натощак ее содержимое имеет слабощелочную реакцию (рН 7,2-8,0). При переходе в кишку порций кислого химуса реакция содержимого двенадцатиперстной кишки становится кислой, но затем сдвигается к нейтральной за счет поступающих в кишку щелочных секретов поджелудочной железы (ПЖ), тонкой кишки и желчи, которые прекращают действие желудочного пепсина. В инактивации пепсина велика роль желчи. У человека рН содержимого двенадцатиперстной кишки колеблется в пределах 4-8,5. Чем выше его кислотность, тем больше выделяется сока ПЖ, желчи и кишечного секрета и тем сильнее замедляется эвакуация содержимого желудка в двенадцатиперстную, а затем и тощую кишку. По мере продвижения по двенадцатиперстной кишке пищевое содержимое смешивается с поступающими в нее секретами, ферменты которых осуществляют гидролиз питательных веществ. Особенно велика в этом роль сока ПЖ.

Физиология функции ПЖ и печени

ПЖ натощак выделяет небольшое количество секрета. При поступлении химуса из желудка в двенадцатиперстную кишку ПЖ выделяет сок со средней скоростью 4,7 мл/мин. Таким образом, за сутки продуцируется 1,5-2,5 л сока сложного состава.

Щелочная среда сока (рН 7,5-8,8) обусловлена наличием в нем гидрокарбонатов, концентрация которых изменяется прямо пропорционально скорости секреции. Также в соке содержатся NaCl и KCl; при этом между концентрациями гидрокарбонатов и хлоридов существует обратная зависимость. Гидрокарбонаты сока ПЖ участвуют в нейтрализации и ощелачивании кислого содержимого, перешедшего из желудка в двенадцатиперстную кишку. В соке отмечается значительная концентрация белка, основную часть которого составляют ферменты. Ферменты ПЖ переваривают все виды питательных веществ. Амилаза, липаза и нуклеаза секретируются ПЖ в активном состоянии, а протеазы - в виде зимогенов .

В осуществлении нормального пищеварения большая роль принадлежит желчи и ее неотъемлемой части - желчным кислотам, которые синтезируются в печени из холестерина. Желчные кислоты обеспечивают ток желчи, облегчают эмульгирование и всасывание жиров и жирорастворимых витаминов, ингибируют синтез холестерина и способствуют его выведению через кишечник. Желчные кислоты вступают в кишечно-печеночный кругооборот – на 95% они подвергаются реабсорбции, попадают в печень и вновь выводятся с желчью.

Дисфункции ПЖ и печени

Несмотря на многообразие причин, вызывающих нарушение пищеварения, наиболее выраженные расстройства вызывают заболевания ПЖ, которые сопровождаются первичной панкреатической недостаточностью. Она возникает при заболеваниях ПЖ, сочетающихся с недостаточностью ее внешнесекреторной функции (хронический панкреатит, фиброз ПЖ и т.д.).

В клинической практике чаще встречается вторичная или относительная недостаточность функции ПЖ, как правило, вызываемая приемом непривычной пищи, ее избыточным количеством или временными дисфункциями железы. Панкреатическая недостаточность ограничивает усвоение пищи и может привести к нарушению процессов всасывания.

Секреторная функция ПЖ нарушается при ее поражении, развивающемся на фоне панкреатита. Различают 3 основных типа хронического панкреатита:

• хронический кальцифицирующий;
• хронический обструктивный;
• хронический воспалительный.

Развитию панкреатита способствуют алкоголизм, заболевания желчных путей, желудка и двенадцатиперстной кишки, рацион с резко ограниченным содержанием белков и жиров, дефицит антиоксидантов в пище, гиперлипидемия и гиперкальциемия, токсические воздействия химических веществ (в т.ч. ряда ЛС), нарушения кровообращения, аллергические реакции, наследственная предрасположенность.

Развитие хронического панкреатита сопровождается воспалительно-склеротическими процессами в ПЖ и снижением внешней и внутренней секреции. Нарушение продукции и оттока протеолитических ферментов провоцирует серьезные нарушения пищеварения.

Нарушение желчеобразования, снижение секреции желчи и желчных кислот, в свою очередь, вызывают следующие негативные последствия:

• нарушение расщепления и утилизации жиров пищи в кишечнике;
• нарушение синтеза и окисления триглицеридов, фосфолипидов, липопротеидов, холестерина;
• увеличение образования кетоновых тел.

Расстройство жирового обмена в печени может привести в итоге к развитию жирового гепатоза.

Коррекция дефицита желчи

Недостаток желчи и желчных кислот может быть следствием нарушения образования в клетках печени или затруднения ее оттока в двенадцатиперстную кишку. В связи с этим в клинической практике используются желчегонные средства двух типов действия:

• средства, стимулирующие образование желчи (холеретики):
• препараты, содержащие желчь и ее компоненты (Аллохол, Лиобил и др.);
• синтетические средства (осалмид, цикловалон, гимекромон и др.);
• препараты растительного происхождения (желчегонные сборы, Танацехол и т.п.);
• ЛС, увеличивающие водный компонент желчи (препараты валерианы и др.);
• средства, способствующие выведению желчи (холекинетики):
• препараты, повышающие тонус желчного пузыря и снижающие тонус желчных путей (сульфат магния, сорбитол, облепиховое масло и др.);
• М-холинолитики (атропин, скополамин и др.);
• M-N-холинолитики (платифиллин, пробантин и др.);
• спазмолитики с прямым миотропным действием (папаверин, дротаверин и др.).

Холеретики лучше использовать в фазе ремиссии и в сочетании с ферментными препаратами, а при гипокинетической дискинезии – в сочетании с холекинетиками.

Ферментная терапия

Основным направлением в лечении больных с синдромами нарушенного пищеварения (мальдигестия) и всасывания (мальабсорбция) является заместительная терапия ферментами, иногда витаминами и микроэлементами. Свойства основных энзимных препаратов, зарегистрированных сегодня в РФ, порядок их приема, параметры безопасности описаны нами в «Алгоритме…», однако здесь мы бы хотели коснуться еще ряда аспектов энзимной терапии.

Большинство ферментных препаратов содержат липазу, протеазу и амилазу. Липаза участвует в гидролизе эмульгированного желчью нейтрального жира, преимущественно в двенадцатиперстной кишке, т.к. при поступлении липазы в тощую кишку ее активность резко снижается. Протеазы в ферментных препаратах преимущественно состоят из трипсина. Под его влиянием белки, в основном животного происхождения, расщепляются до аминокислот. Амилаза же расщепляет внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Ферментные препараты оказывают влияние на функцию желудка, печени, моторику билиарной системы и кишечника, снижают секрецию панкреатического сока.

Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику ЖКТ: они увеличивают панкреатическую секрецию и холерез, стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря, увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого.

Комбинированные препараты, содержащие компоненты желчи и гемицеллюлазу, создают оптимальные условия для быстрого и полного расщепления белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тощей кишках. Препараты назначают при недостаточной внешнесекреторной функции ПЖ, сочетающейся с патологией печени, желчевыводящей системы, при нарушении жевательной функции, малоподвижном образе жизни.

Важным фактором, определяющим активность ферментных ЛС, является интрадуоденальный уровень рН и эффективная моторика двенадцатиперстной кишки, обеспечивающая длительный контакт ферментов с химусом. Если рН дуоденального содержимого снижается до 3,5 и ниже, то происходит необратимая инактивация липазы и трипсина, преципитация желчных кислот, влекущая за собой нарушение эмульгирования и всасывания жиров. Основными причинами падения рН в двенадцатиперстной кишке являются избыточный бактериальный рост в кишке, гиперацидоз, снижение секреции бикарбонатов. Для повышения рН в дуоденуме используют блокаторы Н2-рецепторов гистамина, иногда блокаторы протонной помпы и антацидные препараты. Также обязательно проводят деконтаминацию двенадцатиперстной кишки антибактериальными средствами (Бисептол, метронидазол и др.). Дозы препаратов и продолжительность лечения определяют индивидуально, в зависимости от ведущего механизма данного заболевания.

Факторы эффективности

Успех терапии во многом зависит от правильного выбора ферментного препарата, его дозы и продолжительности лечения. При выборе препарата учитывают особенности заболевания и механизмы, лежащие в основе нарушений пищеварения. Дозы препаратов и продолжительность лечения зависят от тяжести основного заболевания и характера нарушений пищеварения и иногда всасывания. Так, высокие концентрации ферментов, с одной стороны, могут быстро компенсировать приступ панкреатита, а с другой - стать причиной кишечной непроходимости из-за развития спаек (стриктур) толстой кишки. Содержащиеся в препаратах экстракты желчных кислот и гемицеллюлаза при неправильном назначении ЛС могут вызвать аллергическую реакцию вплоть до развития анафилактического шока. Высокие дозы ферментов и соляной кислоты некоторых препаратов способствуют увеличению количества жидкой фракции желудочного сока, чреватому диареей. В настоящее время сложилась концепция использования высоких доз ферментов для заместительной терапии и низких - для лечения функциональных изменений активности ПЖ. Для терапии панкреатопатий - состояний дисфункции ПЖ - необходимо назначать небольшие дозы панкреатина, который в данном случае снимает нагрузку с ПЖ и в то же время стимулирует выработку ею большего количества ферментов.

В «Алгоритме…» нами отмечено большое влияние на эффективность энзимотерапии механизмов транспортировки и высвобождения ферментов из препаратов. Немалое значение имеет и размер ЛФ. Дело в том, что диаметр большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм. Более крупные частицы, в частности таблетированные ферменты, эвакуируются в межпищеварительный период, когда химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом созданы ферментные препараты нового поколения в виде микротаблеток (Панцитрат) и микрогранул (Креон, Ликреаза), диаметр которых не превышает 2 мм. Они покрыты кишечно-растворимыми оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок эти капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большей поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, при которых панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.