Современные представления о функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и месте прокинетиков в их лечении

Одной из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии является проблема функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта. Благодаря широкому применению в клинической практике эндоскопических и морфологических методов исследования, позволяющих точно верифицировать характер поражения слизистой оболочки желудка и кишечника, удалось получить и подтвердить важные данные об отсутствии корреляции между клиническими симптомами (боли, диспепсические нарушения, расстройства стула) и структурными изменениями слизистой оболочки пищеварительного тракта при таких нарушениях.

Так, оказалось, что гастритические изменения слизистой оболочки сами по себе не вызывают болей и диспепсических расстройств и что основная часть больных хроническим гастритом чувствует себя субъективно практически здоровыми. Почти автоматическая постановка этого диагноза всем больным, у которых при наличии диспепсических жалоб не выявляется язвенной, желчнокаменной болезни или панкреатита, как выяснилось, не объясняла механизма возникновения имеющихся у пациентов расстройств и превратило этот диагноз, по образному выражению, М.Классена (M.Classen), в "мальчика для битья" (3). С другой стороны, было обнаружено, что у большинства пациентов, которым прежде на основании жалоб на боли, усиливающиеся перед дефекацией, метеоризм и расстройства стула также без долгих раздумий ставился "удобный" для врача и больного диагноз "хронический спастический колит", в действительности никаких воспалительных изменений в кишечнике при эндоскопии не выявляется.

Проведенная в последние два десятилетия "переоценка ценностей" в гастроэнтерологии привела к появлению таких понятий, как "синдром неязвенной диспепсии", "эндоскопически негативная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь", "синдром раздраженного кишечника", а применение новых методов исследования двигательной функции желудочно-кишечного тракта позволило лучше понять механимзы возникновения у пациентов тех или иных расстройств.

Для координации научных исследований различных аспектов функциональных нарушений пищеварительного тракта, выработки согласованных решений по вопросам их диагностики и лечения, доведения принимаемых рекомендаций до практических врачей-терапевтов и гастроэнтерологов в рамках международных гастроэнетрологических ассоциаций были созданы соответствующие рабочие группы и комитеты, членами которых стали наиболее видные ученые из разных стран, занимающиеся разработкой указанной проблемы. Последнее такое совещание Международной рабочей группы (Multinational Working Teams to Develop Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders) состоялось в ноябре 1999 г. в Риме в ходе 7-й Объединенной Европейской Недели Гастроэнтерологии и имело своей целью принятие согласованных решений и рекомендаций по совершенствованию диагностических критериев функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (так наз."Римские критерии II").

К числу наиболее часто встречающихся функциональных заболеваний пищевода относится гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Этим термином обозначают все проявления патологического заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, развиваются ли при этом воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода или нет. В первом случае говорят о рефлюкс-эзофагите, во втором - об эндоскопически негативной форме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Клиническая значимость гастроэзофагеальной рефлюксной болезни определяется, в первую очередь, ее высокой частотой. Основной симптом заболевания - изжога - выявляется примерно у 30% всего населения (4). Большое внимание, уделяется, кроме того, внепищеводным проявлением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. К ним относятся повторные пневмонии, хронический бронхит, хронический рефлюксный ларингит и фарингит. Попадание содержимого пищевода в бронхиальное дерево может приводить к возникновению бронхоспазма. Наконец, как выяснилось, примерно половина всех случаев болей в левой половине грудной клетки, не связанных с поражением сердца (non-cardiac chest pain), обусловлены наличием заброса содержимого в пищевод.

По современным представлениям, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь рассматривается как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка. Ведущее значение в ее патогенезе в настоящее время придается уменьшению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, которое выявляется почти у 80% больных, ослаблению пищеводного клиренса (способность пищевода быстро эвакуировать обратно в желудок попавшее в него содержимое). повышению внутрижелудочного давления.

Самым частым функциональным расстройством желудка является синдром неязвенной (функциональной) диспепсии. О наличии синдрома неязвенной диспепсии говорят в тех случаях, когда при обследовании пациента, предъявляющего жалобы на боли в подложечной области и ощущение дискомфорта в эпигастрии (тяжесть, переполнение, раннее насыщение), не выявляется заболеваний, входящих в группу органической диспепсии (язвенная болезнь, рефлюкс-эзофагит, опухоли желудка, хронический панкреатит, желчнокаменная болезнь). При преобладании в клинической картине жалоб на боли в подложечной области (часто поздние, голодные, ночные) принято вести речь о язвенноподобном варианте функциональной диспепсии; при преобладании жалоб на ощущение дискомфорта в эпигастрии (тяжесть, переполнение) и раннее насыщение - о дискинетическом варианте. По последним данным, синдром неязвенной диспепсии встречается у 30-40% всего взрослого населения. Подобные пациенты составляют 4-5% от всех больных, обращающихся к врачам общей практики.

Основным патогенетическим фактором синдрома неязвенной диспепсии в настоящее время считается нарушение двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта: ослабление моторики антрального отдела желудка, замедление опорожнения желудка, нарушение антро-дуоденальной координации.

Наконец, комплекс функциональных расстройств кишечника, включающий в себя жалобы на боли в животе (обычно уменьшающиеся после дефекации), метеоризм, урчание, чувство неполного опорожнения кишечника, императивные позывы на дефекацию, запоры, поносы или их чередование, обозначается как синдром раздраженного кишечника. Частота указанного синдрома в популяции составляет, по самым скромным оценкам, не менее 15- 20% (5).

Механизмы возникновения клинических симптомов у больных с синдромом раздраженного кишечника связаны с нарушением нервной и гормональной регуляции двигательной функции кишечника. Важную роль при этом играет изменение порога чувствительности висцеральных рецепторов стенки кишки к ее растяжению.

Клинические симптомы функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта не являются специфичными и могут встречаться при различных органических заболеваниях. Так симптомы, свойственные неязвенной диспепсии, могут отмечаться при язвенной болезни, опухолях желудка, хроническом панкреатите, желчнокаменной болезни. Клинические симптомы, характерные для синдрома раздраженного кишечника, наблюдаются при опухолях кишечника, дивертикулярной болезни, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (язвенный колит, болезнь Крона).

В то же время можно выделить некоторые клинические особенности, свойственные всем функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта. К ним, в частности, относятся: длительное (обычно многолетнее) течение заболевания без заметного прогрессирования; многообразие клинической картины (сочетание болеей в животе, диспепсических расстройств и нарушений функций кишечника с головным болями по типу мигрени, нарушениями сна, ощущением кома при глотании, неудовлетворенностью вдоха, невозможностью спать на левом боку, учащенным мочеиспусканием, разнообразными вазоспастическими реакциями и другими вегетативными расстройствами); изменчивый характер жалоб; связь ухудшения самочувствия с психо-эмоциональными факторами.

Диагностика функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта строится по их определению и предполагает тщательное обследование больного с целью исключения у него органических поражений желудка и кишечника. С этой целью -- наряду с клиническим обследованием и биохимическим анализом крови, анализом кала на скрытую кровь -- проводятся соответствующие ультразвуковые и эндоскопические исследования, позволяющие исключить язвенную болезнь, опухоли желудочно-кишечного тракта, хронические воспалительные заболевания кишечника, хронический панкреатит, желчнокаменную болезнь. Необходимо обязательно обращать внимание на наличие у таких пациентов "симптомов тревоги "(alarm symptoms) или так наз. "красных флагов" (red flags), к которым относятся лихорадка, немотивированное похудание, дисфагия, рвота с кровью (гематемезис) или черный дегтеобразный стул (мелена), появление алой крови в кале (гематохезия), анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Обнаружение любого из этих симптомов делает диагноз функционального расстройства маловероятным и требует тщательного диагностического поиска с целью исключения серьезного органического заболевания.

Лечение больных с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта представляет собой сложную задачу, что связано с многообразием возможных этиологических факторов и недостаточной изученностью патогенеза возникающих нарушений. Общепризнанными являются рекомендации соблюдения диеты, прекращения курения и употребления спиртных напитков, приема нестероидных противовоспалительных препаратов. При нередком обнаружении у таких пациентов депрессивных и ипохондрических расстройств может быть целесообразным - желательно после предварительной консультации психотерапевта - назначение антидепрессантов и анксиолитиков.

С учетом важной роли нарушений двигательной функции желудка и кишечника в возникновении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта основное место в их лечении занимает применение прокинетиков - препаратов, нормализующих моторно-эвакуаторную функцию пищеварительного тракта. В эту группу входят такие лекарственные средства, как блокаторы допаминовых рецепторов (метаклопрамид и мотилиум), а также прокинетический препарат с принципиально новым механизмом действия -- координакс.

Применение метоклопрамида (торговые наименования: реглан, церукал), особенно длительное, признано в настоящее время нежелательным. поскольку этот препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает часто (до 20-30% случаев) нежелательные побочные эффекты в виде сонливости, усталости, беспокойства, а также (в первую очередь, у детей и лиц пожилого возраста) -- экстрапирамидных реакций. Кроме того, метоклопрамид повышает уровень пролактина в крови и способен привести к возникновению галактореи, гинекомастии, нарушению менструального цикла.

Мотилиум (МНН -- домперидон) лишен побочных эффектов, свойственных метоклопрамиду, и является в настоящее время основным прокинетическим препаратом, который применяется для лечения диспептического синдрома.

По своей химической структуре мотилиум является производным бензимидазола. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (абсорбция мотилиума снижается при его приеме после еды, а также после предварительного применения антацидных и антисекреторных средств). Максимальная концентрация препарата в плазме после приема внутрь достигается через 30 минут. Связываемость мотилиума с белками плазмы составляет 91-93%. В дальнейшем препарат метаболизируется в печени путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Период полувыведения мотилума составляет в среднем 7,5 часов. Препарат выделяется в основном с мочой и калом (соответственно 31% и 66% от принятой дозы). Важно, что мотилиум, в отличие от метоклопрамида, обладает низкой липофильностью и потому не проникает через гематоэнцефалический барьер, и, соответственно, не оказывает центрального действия (2).

Мотилиум блокирует периферические допаминовые рецепторы, находящиеся в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, в результате чего усиливаются тонус и перистальтическая активность главным образом верхних отделов пищеварительного тракта, возрастает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряется опорожнение желудка, улучшается антродуоденальная координация.

В настоящее время в литературе опубликованы результаты многочисленных многоцентровых контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности применения мотилиума у больных с неязвенной диспепсией (1). Так, в немецком исследовании приняли участие 7834 больных с синдромом неязвенной диспепсии, которые получали мотилиум в суточной дозе 30 мг под наблюдением 1557 врачей. В общей сложности более 80% врачей и пациентов оценили эффективность мотилиума как очень высокую.

Анализ результатов европейских двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности применения мотилиума в лечении больных с неязвенной диспепсией в дозах 5-20 мг 3-4 раза в день в течение 3-4 недель показал, что частота хороших и отличных результатов (исчезновение или значительное уменьшение выраженности болей и диспепсических расстройств) составила от 61 до 85%. При оценке результатов открытых исследований эффективность применения мотилиума оказалась еще более высокой (88% пациентов). Одновременно проведенное исследование двигательной функции желудка показало, что у пациентов на фоне приема мотилиума параллельно с клиническим улучшением происходит и нормализация моторно-эвакуаторной функции желудка. С учетом того, что на фоне приема мотилиума провышается тонус нижнего пищеводного сфинктера, данный препарат может также применяться (вместо координакса) и в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Побочные эффекты при применении мотилиума наблюдаются достаточно редко (менее 2% случаев). В основном они бывают представлены общими жалобами (головная боль, утомляемость). Экстрапирамидные расстройства и повышение уровня пролактина в крови, столь характерные для метоклопрамида, наблюдаются лишь в единичных случаях (менее 0,1% ).

В последние годы для лечения различных гастроэнтерологических заболеваний, сопровождающихся нарушениями двигательной функции желудочно-кишечного тракта, широкое распространение получил новый прокинетический препарат координакс (МНН -- цизаприд). Механизм действия координакса связан с активацией серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки пищевода, желудка, кишечника, в результате чего увеличивается освобождение ацетилхолина.

Координакс хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и начинает действовать уже через 30-60 минут после приема внутрь. Особенно быстро абсорбция препарата происходит в тех случаях, когда он принимается за 15 мин до еды. Максимальная концентрация координакса в сыворотке крови достигается через 1-2 часа после приема. Биодоступность препарата составляет 40-50%, в крови он почти полностью связывается с белками плазмы. Период полувыведения координакса в среднем равняется 10 часам. Препарат метаболизируется в печени путем окислительного N-деалкилирования и ароматического дегидроксилирования и выделяется через почки и через кишечник.

Координакс оказывает выраженное стимулирующее действие на моторику пищевода. Он повышает (причем в большей степени, чем метоклопрамид) тонус нижнего пищеводного сфинктера, в результате чего уменьшаются общее число эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса и их суммарная продолжительность. Кроме того, координакс усиливает и пропульсивную моторику пищевода, улучшая пищеводный клиренс. Координакс стимулирует сократительную способность желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет эвакуацию из желудка, устраняет дуоденогастральный рефлюкс и способствует лучшей координации моторики антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Важным компонентом прокинетического действия координакса является его стимулирующее влияние на моторику кишечника.

Благодаря отсутствию системного холинергического действия координакс не оказывает стимулирующего эффекта в отношении секреции соляной кислоты. Препарат не влияет на функции центральной нервной системы и не дает нежелательных гормональных побочных эффектов.

Благодаря столь широкому спектру действия координакс находит в настоящее время широкое применение при лечении самых различных (в том числе и функциональных) заболеваний желудочно-кишечного тракта. В первую очередь, его назначение показано больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. При отсутствии эрозивных поражений он может применяться в виде монотерапии (в дозе 10 мг х 4 раза в сутки в течение 8-12 недель), в случаях эрозивного рефлюкс-эзофагита - в комбинации с антисекреторными препаратами (прежде всего блокаторами протонного насоса). Длительный поддерживающий прием координакса в дозе 10 мг х 2 раза в сутки эффективно снижает риск развития рецидивов заболевания.

Многочисленные исследования подтвердили также высокую эффективность координакса и при лечении больных с синдромом неязвенной диспепсии, хотя данным пациентам - с учетом меньшей стоимости - чаще назначается мотилиум.

Координакс может также применяться в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника (в тех случах, когда в клинической картине преобладают запоры). Было показано, что назначение этим пациентам координакса способствует повышению средней частоты стула с 1,5-2,7 до 3,5-5,3 раз в неделю и дает им возможность снизить дозу слабительных препаратов.

Лечение координаксом, в том числе и длительное, обычно хорошо переносится больными. Самым частым побочным эффектом данного препарата является диарея, которая отмечается у 3,3-11,2% больных. Реже встречаются схваткообразные боли в животе (0,8-2,3%), головные боли (2,0%), головокружение (1,0%), кожные высыпания (0,4%). Как правило, эти побочные эффекты не требуют отмены препарата.

Таким образом, функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неязвенная диспепсия, синдром раздраженного кишечника) часто встречаются в практике гастроэнтеролога и врача-терапевта. Многие вопросы их этиологии и патогенеза остаются пока еще недостаточно ясными. Вместе с тем можно уже считать установленным , что в их происхождении существенную роль играют нарушения двигательной функции желудка и кишечника. Это оправдывает назначение таким больным прокинетиков -- препаратов, нормализующих моторику желудочно-кишечного тракта. С учетом большей эффективности и меньшей частоты побочных эффектов предпочтение следует отдавать мотилиуму (при лечении синдрома неязвенной диспепсии) и координаксу (при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни).