ГРИПП A/H1N1
КАК ТИПИЧНАЯ ЭМЕРДЖЕНТНАЯ
ИНФЕКЦИЯ
Патоморфология с элементами механизма развития болезни
Поражения, вызываемые вирусом гриппа весьма разнообразны.
Интенсивность патологического процесса определяется вирулентностью
вирусов и состоянием специфического и неспецифического иммунитета.
Выделим основные патоморфологические изменения, вызываемые
вирусами гриппа в инфицированном организме. Цитопатическое
(цитолитическое) действие на эпителий трахеи и бронхов с последующей их
дистрофией, некрозом, десквамацией. Вазопатическое (вазопаралитическое)
действие (полнокровие, стазы, тромбозы, геморрагии), приводящее к
нарушению функции мозговой ткани, легких, почек, печени и других
органов. Иммуносупрессивное действие — угнетение активности
макрофагов (подавление фагоцитоза), моноцитарных фагоцитов (подавление
хемотаксиса и фагоцитоза), иммунной системы (развитие аллергических
реакций, появление
иммунных комплексов, подавление продукции лимфокинов).
С точки зрения основных (новых) признаков патогенности вирусов
гриппа типа А в первую очередь представляют интерес следующие гены и
кодируемые ими белки вирусов (связанных с особенностями их строения и
функции): гемагглютинин (ответственный за прикрепление и проникновение
вируса, является мишенью для нейтрализующих антител); белок М2
(внутренний мембранный белок: формирует ионный канал, регулирует рН в
процессе «раздевания» вируса и синтеза НА, являющегося
мишенью для ремантадина); белок NS1 (неструктурный белок: ингибирует
транспорт, сплайсинг, трансляцию клеточной РНК, подавляет индукцию ИФН
и активацию NF-карраВ, ингибирует экспрессию генов клеток хозяина,
индуцирует апоптоз); белок РВ1-F2 (является классическим виропорином,
индуцирует апоптоз зараженной клетки).
Гены могут мутационно изменяться. Учитывая мутационные
изменения перечисленных генов и их реассортантное межвидовое
происхождение можно с достаточной определенностью прогнозировать
свойства и степень патогенности вирусных изолятов в предпандемический
период.
Важно отметить, что, несмотря на отсутствие репродукции вируса
в макрофагах, наблюдается активная экспрессия гена PB1-F2. Происходит
накопление этого белка в митохондриях, индукция апоптоза инфицированных
моноцитов и макрофагов, что клинически проявляется лейкопенией и
наличием вторичных бактериальных инфекций. Это характерно для
осложненных форм гриппа, поэтому Э.Г.Деева (2008) считает, что ген
PB1-F2 имеет тканево-специфическую экспрессию.
Выход вируса гриппа А в периферическую кровь при нарушении
барьерной функции эпителия ВДП (в связи с выявление нового белка
PB1-F2) может иметь очень серьезные последствия, проявляющиеся в
индукции массовой гибели моноцитов и макрофагов, которые выполняют
ключевые функции в запуске реакций неспецифического иммунитета и
являются основным источником провоспалительных цитокинов периферической
крови в очагах воспаления (Э.Г. Деева, 2008). Индукция
провоспалительных цитокинов чрезмерна.
В связи с этим следует напомнить, что особо патогенные вирусы
гриппа птичьего происхождения характеризуются способностью к системному
поражению внутренних органов. Вероятно, что это звено патогенеза
гриппозной инфекции является одним из важнейших в развитии тяжелых форм
заболевания, а белок PB1-F2, являясь классическим виропорином,
напоминает бактериальные токсины и способен вызывать системные
поражения органов и лейкопению, сильно снижающие устойчивость к
бактериальным инфекциям (Э.Г. Деева, 2008). По нашему мнению
аналогичная ситуация происходит и при инфицировании вирусом
«свиного» гриппа (А/H1N1).
В реакцию организма на гриппозную инфекцию вовлекаются обе ветви гуморального иммунитета
- местный (мукозальный) и системный. Гуморальный компонент играет
важную роль в иммунном ответе организма на эту инфекцию, в то время как
клеточно-опосредованный иммунный ответ особенно эффективен в
«очищении» вирусинфицированных клеток от вируса.
Антитела, секретирующиеся в верхних отделах
респираторного тракта являются первой линией обороны в ответ на
вирусинфицирование. Так, секреторный иммуноглобулин А (s-Ig A) и в
некоторой степени Ig M защищают верхний отдел респираторного тракта и
играют важную роль в предотвращении внедрения и распространения
возбудителя в организме, а также ингибировании внутриклеточной
репликации вируса (K.A. Brokstad et al., 2001). В начальной стадии
инфекции носовые секреты содержат все три главных класса Ig (Ig G, Ig A
и Ig M), специфичные к НА. Локальный Ig A ответ сохраняется в течение
3-5 мес, и резистентность к гриппозной инфекции коррелирует с уровнем
локальных антител к НА и NА. Антитела к последним (НА и NА) определяют
состояние резистентности организма к инфекции, тогда как антитела к
внутренним антигенам вируса — М (матриксный и внутренний
мембранный белок — соответственно М1 и М2) и NP (нуклеопротеин)
не являются протективными.
НА-специфические антитела - наиболее важная часть иммунного
ответа: они направлены на нейтрализацию вируса и предотвращение
повторного инфицирования, тогда как NА-специфические антитела менее
эффективны в плане протективного иммунитета, но играют важную роль в
блокировании процесса высвобождения вируса из инфицированных клеток.
Примерно у 80% переболевших гриппом согласно многочисленных
исследований, определяются сывороточные антитела всех трех классов, Ig,
продуцируемых В-клетками. Эти антитела играют роль и в защите от
инфекции (нижний отдел респираторного тракта) и в элиминации вируса из
организма.
Во время первичной инфекции Ig определяются через 10-14 дней
после начала заболевания. Уровень Ig A и Ig М достигает пика через 2
нед и затем начинает снижаться, в то время как уровень Ig G достигает
пика за 4-6 нед.
Клеточно-опосредованный иммунный ответ играет важную
роль в процессах реконвалесценции и предотвращения развития осложнений
гриппа, а также ограничения распространения вируса в организме.
Вирусспецифические клеточные лимфоциты определяются в крови и секретах
нижнего отдела респираторного тракта инфицированных. Цитолиз клеток,
пораженных вирусом гриппа, опосредуется цитокинетическими лимфоцитами,
вирусспецифическими антителами и комплементом.
Первичный цитотоксический ответ развивается после инфицирования
и значительно снижается на 21-й день у инфицированных или
вакцинированных.
Уровень ЦТЛ клеток памяти (вторичный ответ) достигает пика к 21
дню и возвращается к исходному уровню через 6 мес. Цитотоксический
клеточный ответ не является типоспецифическим и направлен на все типы
вируса гриппа.
Гриппозная инфекция индуцирует мощный Т-хелперный ответ,
который играет важную роль в стимуляции продукции антител против вируса
гриппа.
Важно остановиться также на функциях ИФН в процессе реализации
противовирусной защиты организма, которые широко применяются для
лечения многих заболеваний. ИФН I типа (? и ?) являются
первым уровнем защиты, II типа (?) - вторым уровнем защиты, к
которому относятся также NK-клетки, стимуляция Т-клеточного иммунитета
и выработкой антител, что приходится на более поздние стадии развития
инфекции (Ф.И. Ершов, О.И. Киселев, 2005). При «нормальном»
течении заболевания этих факторов достаточно для подавления
инфекционного процесса и выздоровления.
При тяжелых формах гриппа, сопровождающихся подавлением
иммунитета, становится очевидным, что «прорыв» в одном из
уровней защиты организма в ответ на вирусную инфекцию может быть
компенсирован активацией второго уровня защиты.
В то же время особо патогенные вирусы, в том числе вирусы
птичьего происхождения (вероятно и свиного) обладают способностью
подавлять выработку ИФН 1 типа, что приводит практически к полному
параличу иммунитета и развитию тяжелых форм заболевания нередко со
смертельным исходом. И в этом случае ИФН-? играет ключевую роль в
иммунном ответе.
Источник: http://medi.ru/ |