Язва Бурули

Язва Бурули (ЯБ), инфекционная болезнь, вызываемая Mycobacterium ulcerans, является одной из самых малоизученных, но излечимых тропических болезней. Возбудитель болезни принадлежит к семейству бактерий, вызывающих туберкулез и лепру, однако язве Бурули было уделено меньше внимания, чем этим болезням. Инфекция приводит к обширным поражениям кожи и мягких тканей с образованием больших язв, обычно на ногах и руках. Без своевременно начатого лечения пациенты часто страдают от длительного нарушения функций, такого как ограничение движений в суставах, а также явных косметических проблем. Диагностика и лечение на ранних этапах имеют жизненно важное значение для предотвращения таких нарушений функций.

ЯБ зарегистрирована более чем в 30 странах с тропическим и субтропическим климатом, но случаи заболевания возможны и в других странах, где болезнь еще не зарегистрирована. Из-за ограниченных знаний о болезни и очагах ее распространения, а также из-за того, что, в основном, эта болезнь поражает бедные сельские общины, регистрируется лишь незначительная часть заболеваний. В настоящее время достигнут устойчивый прогресс для создания инструментов диагностики, точного понимания путей передачи инфекции и разработки лечения и профилактики, что открывает возможности для успешной борьбы против болезни.

История

В 1897 г. сэр Альберт Кук, британский врач, работающий в больнице Менго в Кампале, Уганда, описал кожные язвы, характерные для язвы Бурули. В 1948 г. профессор Питер МакКаллэм и его коллеги в Австралии подробно описали болезнь, наблюдаемую у шести пациентов в районе Беарнсдейл около Мельбурна. Они стали первыми учеными, выделившими изолят организма-возбудителя - Mycobacterium ulcerans. В южной Австралии болезнь по-прежнему называют язвой Беарнсдейла. В 1960-х годах произошло много случаев заболевания в графстве Бурули (сейчас район Накасонгола) в Уганде, что привело к появлению самого распространенного названия болезни - язва Бурули. С 1980 г. болезнь стала быстро распространяться в некоторых других частях мира, в частности, в западной Африке, что побудило Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) к принятию мер в 1998 г. Учитывая все более широкое географическое распространение ЯБ, ее тяжелые последствия и ограниченные знания о болезни, Всемирная ассамблея здравоохранения (ВАЗ) в 2004 г. приняла резолюцию¹ об улучшении эпиднадзора за ЯБ и борьбы с ней и об ускорении научных исследований в области разработки лучших инструментов для борьбы с ней.

Причина

M. ulcerans является микобактерией окружающей среды. Последние данные свидетельствуют о том, что этот микроорганизм не живет свободно в окружающей среде, как считалось ранее, а скорее всего занимает особую нишу в водной среде (например, мелкие водяные животные, биопленки), откуда с помощью неизвестного механизма он передается людям. Несмотря на медленный рост, культуры M. ulcerans можно вырастить из материала, взятого из мест поражений у человека, в среде, используемой для микобактерий, при поддержании температуры на уровне 29-33°С (ниже, чем для M. tuberculosis). Штаммы M. ulcerans из разных географических районов (Африки, Америки, Азии и Австралии) несколько отличаются друг от друга, однако родство разных штаммов и сила их воздействия на людей не установлены. M. ulcerans производит разрушительный токсин, миколактон, который вызывает поражение тканей и подавляет иммунную систему. Токсическое воздействие миколактона, в значительной степени, объясняет вирулентность этого микроорганизма.

Передача

Точный способ передачи инфекции все еще находится в стадии изучения. Некоторые пациенты утверждают, что язвы образуются на месте предшествующих травм. По результатам исследований можно предположить, что некоторые насекомые отряда Hemiptera (Naucoridae и Belostomatidae) могут содержать M. ulcerans в своих слюнных железах и передавать болезнь экспериментальным животным. Недавние исследования в Австралии выявили положительную реакцию на ДНК M. ulcerans у комаров, которые водятся на солончаках, хотя передача болезни этим видом комаров не установлена. Ведутся дальнейшие исследования для установления точной роли насекомых и других факторов в передаче болезни человеку. В случае подтверждения этих предположений ЯБ будет единственной из известных микобактериальных инфекций, передаваемых насекомыми.

Эпидемиология

Язвой Бурули часто заболевают люди, живущие возле водоемов - рек с медленным течением, прудов, болот и озер; также имеют место случаи заболевания после наводнений. Такая деятельность вблизи водоемов, как сельское хозяйство, является фактором риска, а ношение защитной одежды снижает риск заболевания. Причины растущего распространения ЯБ остаются неясными. Болезнь поражает людей всех возрастов и обоих полов, но основное число пациентов составляют дети в возрасте до 15 лет. В целом, разницы между коэффициентами заражения мужчин и женщин нет. Болезнь может привести к поражению любой части тела, но примерно в 90 % случаев язвы возникают на конечностях, а 60 % всех язв приходится на нижние конечности. В отличие от туберкулеза (ТБ), данных, свидетельствующих о том, что ВИЧ-инфекция предрасполагает к заболеванию человека ЯБ, нет. Нет также данных и о том, что болезнь может передаваться от человека человеку. Сезонные колебания заболеваемости незначительны.

Распространенность

Язва Бурули зарегистрирована в 30 странах Африки, Америки, Азии и Западной части Тихого океана, главным образом, в районах с тропическим и субтропическим климатом. В Кот-д'Ивуаре с 1978 по 2006 годы зарегистрировано примерно 24 000 случаев заболевания. В Бенине с 1989 по 2006 годы зарегистрировано около 7000 случаев; в Гане с 1993 года - более 11 000 случаев. В последнее время возрастает число случаев заболевания ЯБ в Австралии: 25 случаев - в 2004 году, 47 - в 2005 году и 72 - в 2006 году. Большинство из последних случаев произошло в штате Виктория и городе Пойнт Лонсдейл. Поступает все больше сообщений о случаях заболевания в Габоне, Камеруне, Конго, Судане, Того и Уганде. В ноябре 2006 года, через 30 лет после последнего официального сообщения, проведена оценка в юго-восточной Нигерии, которая подтвердила несколько случаев заболевания ЯБ. Сообщается о случаях заболевания в Китае, но степень распространенности там болезни неизвестна. В последних сообщениях впервые предполагается, что районы Бразилии, граничащие с Французской Гайаной, могут быть эндемичными по ЯБ. Эти данные могут лишь указывать на присутствие болезни, но не давать представления о масштабах проблемы.

Для точного определения распространенности и бремени болезни потребуется значительная исследовательская работа по следующим причинам:

• работники здравоохранения и общее население имеют недостаточные знания о болезни, что приводит к занижению сведений
• наиболее подвержены заболеванию ЯБ жители отдаленных сельских районов, которые имеют мало контактов с системами здравоохранения
• разнообразие клинических проявлений болезни приводит к тому, что ЯБ ошибочно принимают за другие тропические кожные болезни и язвы, и
• во многих странах ЯБ не является болезнью, подлежащей регистрации.

По этим и другим причинам трудно установить точное число людей, страдающих от этой болезни, а также размер и местоположение эндемичных районов. Системы эпиднадзора как в эндемичных странах, так и в странах, не регистрирующих случаев ЯБ, но граничащих с эндемичными странами, должны соблюдать бдительность. В отдельных случаях ЯБ заболевают жители Северной Америки и Европы, вернувшиеся из поездок в эндемичные районы, что может создать большую проблему в диагностике для врачей, не знакомых с этой болезнью.

Признаки и симптомы

Язва Бурули часто начинается с образования безболезненной, подвижной подкожной опухоли, называемой узлом. Болезнь может проявиться в виде крупного уплотнения или диффузной опухоли на ногах и руках. Изоляты M. ulcerans, выделенные при разных клинических формах болезни в одном и том же географическом районе, оказываются идентичными, что позволяет предположить, что разные клинические проявления, в значительной степени, обусловлены особенностями организма-носителя. Из-за способности миколактона подавлять иммунную систему, а, возможно, и в результате действия других неизвестных механизмов, болезнь развивается без боли и повышения температуры, что частично объясняет тот факт, что заболевшие люди часто не обращаются сразу же за медицинской помощью. При отсутствии лечения образуются массивные язвы с характерными размытыми границами. Иногда поражаются кости, что вызывает сильные деформации. Почти у четверти пациентов рубцевание язв при заживлении может приводить к скованности движений конечностей и другим постоянным ограничениям функций. Другие болезни, похожие на ЯБ, включают: тропические фагеденические язвы, часто называемые тропическими язвами; лейшманиоз, в частности, в Южной Америке; онхоцеркозные узлы и грибковые кожные инфекции.

Диагноз

Диагностика и лечение язвы Бурули основаны, главным образом, на клинических данных, полученных опытными работниками здравоохранения в эндемичных районах. Лабораторный диагноз редко используется для принятия решений в отношении лечения в связи с материально-техническими и оперативными трудностями. Тем не менее, для ретроспективного подтверждения клинического диагноза можно использовать лабораторный анализ мазков и тканей, взятых во время лечения, однако это делается редко.

Наиболее часто применяются следующие четыре метода лабораторного подтверждения:

• Непосредственное исследование мазка. Исследование мазков из язв или биопсированных тканей, которое можно быстро провести в местных медицинских учреждениях, где также проводится микроскопия ТБ. Этот метод имеет невысокую чувствительность (около 40 %), так как бациллы M. ulcerans неравномерно распределяются в тканях, а их число со временем уменьшается.
• Выращивание M. ulcerans. Эта процедура, проводимая на мазках из язв или биопсированных тканях, занимает 6-8 недель и более; чувствительность примерно 20-60 %.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Тест на мазках из язв или биопсированных тканях, результаты которого можно получить за два дня; чувствительность около 98 %.
• Гистопатология. Для этого метода требуется биопсия тканей; чувствительность около 90 %; этот метод полезен при проведении дифференциальной диагностики - в случае, если результаты методов 1-3 оказались негативными.

Однако, методы 2-4 доступны лишь для справочных и исследовательских лабораторий, которые часто удалены от эндемичных районов. Недавно был разработан новаторский метод ПЦР на основе сухих реагентов, который может использоваться в лабораториях районных больниц.

Необходимо срочно разработать простой и быстрый диагностический тест на ЯБ для проведения на местах, так как на ранней стадии болезни (на стадии узлов) можно применять местное и недорогое лечение. Однако, чем более ранняя стадия у болезни, тем сложнее ее клинический диагноз. Концентрация токсина M. ulcerans в язве превышает концентрацию бацилл, что позволяет предположить, что создание антител к миколактону сделает возможным быстрое диагностическое тестирование на местах. Кроме того, в геноме, секвенированном из M. ulcerans, обнаружены протеины, присущие только M. ulcerans. Тестирование этих протеинов как потенциальных антигенов для разработки простого диагностического теста крови и создание антител к миколактону являются важнейшими исследовательскими приоритетами.

Лечение

Ниже приводятся текущие рекомендации для лечения:

• Комбинированное применение рифампицина и стрептомицина/амикацина в течение 8 недель в качестве лекарств первой линии при всех активных формах болезни. Узлы или неосложненные случаи заболевания можно лечить амбулаторно.
• Хирургические операции для удаления некротической ткани, устранения кожных дефектов и коррекции деформаций.
• Вмешательства для минимизации или предотвращения инвалидности.

Опыт, накопленный в результате лечения примерно 300 пациентов в Бенине, Камеруне и Гане, показывает, что лечение рифампицином и стрептомицином (РС) на протяжении 8 недель, в соответствии с руководящими принципами ВОЗ, приводит к полному заживлению почти 50 % язв Бурули. Интересно также то, что некоторых пациентов можно лечить амбулаторно. Рецидивы после лечения антибиотиками случаются менее чем в 2 % случаях по сравнению с 16 % - 30 % при одном только хирургическом вмешательстве. В связи с таким обнадеживающим развитием событий меняется стратегия борьбы с ЯБ и ее лечения, которое до 2004 года фокусировалось на хирургическом вмешательстве.

Социальные и культурные аспекты

В развивающихся странах социально-культурные представления и нормы оказывают сильное влияние на тот факт, что люди, страдающие ЯБ, предпочитают не обращаться за медицинской помощью. Чаще всего они прибегают к народной медицине. Помимо высокой стоимости хирургических вмешательств, их останавливает также страх перед операциями и обеспокоенность в отношении будущих шрамов и возможных ампутаций. Стигматизация из-за явных физических недостатков также является препятствием на пути обращения людей за медицинской помощью. В результате большинство пациентов обращается за помощью слишком поздно, а прямые и косвенные расходы при этом становятся значительными. ЯБ лежит тяжелым бременем на немногочисленных медицинских учреждениях в охваченных болезнью районах. Длительная госпитализация, зачастую более трех месяцев на одного пациента, представляет огромную потерю производительности труда для взрослых пациентов и кормильцев семей и потерю возможностей обучения для детей. Длительный уход за инвалидами, большинством из которых являются дети в возрасте до 15 лет, является дополнительным дорогостоящим бременем для их семей.

Экономическая стоимость

Язва Бурули является тяжелым экономическим бременем для семей пациентов и систем здравоохранения, вовлеченных в диагностику болезни и лечение пациентов. Так, например, в Гане в 2001-2003 гг. общие среднегодовые расходы, связанные с ЯБ, в зависимости от стадии болезни составляли от 76,20 доллара США (что соответствует 16 % рабочего времени в год) на одного пациента, имеющего узел, до 428 долларов США (89 % годового заработка) на пациента, перенесшего ампутацию. Средняя стоимость лечения ЯБ оценивалась в 1994-1996 гг. в 780 долларов США на пациента, что значительно превышало расходы правительства на здравоохранение из расчета на душу населения. В Австралии в 1997-1998 гг. средняя стоимость диагностики ЯБ и лечения пациента составляла 14 608 австралийских долларов - сумму, примерно семикратно превышающую среднегодовые расходы на здравоохранение одного человека в стране (2 557 австралийских долларов). Следует всячески способствовать раннему, и, следовательно, экономичному выявлению и лечению ЯБ. Необходимы исследования в области эффективных с точки зрения затрат способов лечения этой дорогостоящей болезни.

Профилактика

Противотуберкулезная вакцина Кальметта-Герена (БЦЖ) предоставляет некоторую кратковременную защиту от болезни. Несмотря на ограниченный характер защиты, обеспечение всеобщего охвата вакцинацией БЦЖ в охваченных болезнью сельских районах может оказаться полезным. Улучшенные вакцины на основе БЦЖ, рациональная аттенуация живых изолятов M. ulcerans или субъединичные вакцины на основе поверхностных протеинов или самого токсина, являются потенциальными направлениями исследований вакцин. Безопасная и эффективная вакцина, которую можно направлять в появляющиеся новые эндемичные районы, может стать самым эффективным способом борьбы против ЯБ в долгосрочной перспективе.

Стратегии борьбы

При отсутствии эффективных инструментов для борьбы против ЯБ нынешние стратегии борьбы нацелены на облегчение связанных с болезнью длительных страданий, снижение уровня инвалидности и уменьшение социально-экономического бремени. На ежегодном совещании Глобальной инициативы ВОЗ по борьбе против язвы Бурули, состоявшемся в Женеве, Швейцария, 14-17 марта 2005 г., были приняты следующие стратегии борьбы:

• Раннее выявление на уровне общин и информирование, просвещение и коммуникация.
• Обучение работников здравоохранения, школьных учителей и медицинских работников в сельской местности.
• Ведение случаев болезни (комбинированное лечение антибиотиками, хирургическое вмешательство и профилактика инвалидности/реабилитация).
• Лабораторное подтверждение случаев заболевания.
• Стандартизированная система регистрации и отчетности с использованием форм ЯБ 01 и ЯБ 02, а также HealthMapper (разработанной ВОЗ системы картографирования здравоохранения).
• Усиление медико-санитарных учреждений.
• Мониторинг и оценка мероприятий по борьбе против ЯБ.

Секвенирование генома

Полная последовательность генома M. ulcerans, опубликованная в феврале 2007 года, станет надежной основой для дальнейших исследований в области разработки простых и быстрых диагностических тестов, новых лекарств и вакцин. Благодаря секвенированию генома M. ulcerans были установлены гены, производящие миколактон, что позволило понять то, каким образом происходит синтез миколактона. Эта информация помогает ученым разработать способы блокирования выработки миколактона, что может открыть новые возможности в лечении ЯБ.

Приоритеты в области исследований

В области исследований ЯБ имеется шесть приоритетов: способ передачи; разработка простых диагностических тестов; лекарства и новые способы лечения; создание вакцин; социальные и экономические исследования, а также исследования с целью определения заболеваемости и распространенности.

Роль ВОЗ

С тех пор, как в 1998 г. ВОЗ стала заниматься вопросами борьбы против ЯБ и исследований в этой области, собрана большая информация о болезни. В настоящее время изучением ЯБ занимается ряд эндемичных стран, исследователей, неправительственных организаций и доноров. Как в борьбе с болезнью, так и в научных исследованиях, проводимых при координации ВОЗ, достигнут устойчивый прогресс. К ежегодному совещанию Глобальной инициативы ВОЗ по борьбе против язвы Бурули привлечено широкое внимание. Это совещание является форумом, на котором принимаются важные политические решения по управлению деятельности в области борьбы против ЯБ и соответствующих исследований.

Резолюция, принятая ВАЗ в 2004 г., способствует привлечению необходимого внимания и поддержки, призывая все государства-члены ВОЗ "усилить исследования с целью создания инструментов для диагностики, лечения и профилактики болезни, а также интегрировать ЯБ в национальные системы эпиднадзора за болезнями".

Повышенный в последнее время интерес к "забытым" тропическим болезням будет, несомненно, способствовать лучшему пониманию ЯБ и привлечению ресурсов, необходимых для ускорения исследований в целях разработки новых методик диагностирования, лечения и профилактики.

Более подробную информацию можно найти:

WHO Media centre
Телефон: +41 22 791 2222
Эл. почта: mediainquiries@who.int