Основные направления фармакотерапии ХСН

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это синдром, вызывающий систолическую и/или диастолическую дисфункцию миокарда и сопровождающийся перманентной гиперактивацией нейрогормональных систем. Многогранность патогенеза ХСН подразумевает применение широкого спектра ЛС для ее лечения.

Выраженное снижение сердечного выброса крови (<40% относительно нормы) в сосудистое русло, развивающееся при рассматриваемом синдроме, приводит к критичному уменьшению снабжения органов и тканей кислородом и питательными веществами, а также нарушению элиминации из них конечных продуктов метаболизма. ХСН - причина существенного снижения качества жизни пациентов и высокой летальности (у 20-30% больных в целом и у 80% пациентов с ХСН II-IV классов, в частности).

Причины и патогенез

В большинстве случаев ХСН развивается как следствие иных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди этих причинных патологий доминирует ИБС: прежде всего это относится к такой ее тяжелой форме, как инфаркт миокарда, при котором из-за образования некротизированных зон в сердечной мышце развивается локальная систолическая дисфункция и увеличение полости левого желудочка. Еще одна производная ИБС – ишемическая кардиомиопатия (хроническое кислородное голодание без инфаркта) – чревата снижением общей сократимости сердечной мышцы вследствие образования большого числа т.н. «спящих» кардиомиоцитов (в условиях выраженной гипоксии они не работают, однако могут «вернуться в строй» при нормализации кислородного снабжения).

Другими распространенными «виновниками» ХСН являются заболевания, вызывающие перегрузку миокарда, – артериальная гипертензия, пороки сердца и др. Отметим, что трио «ИБС – гипертоническая болезнь – пороки сердца» выступает причиной развития ХСН в 90% случаев.

ХСН развивается медленно, исподволь: момент ее появления и первый эпизод критического снижения сердечного выброса могут быть разделены большим временным интервалом. Это обусловлено тем, что в начальной фазе синдрома в организме для усиления сердечной сократимости, поддержания артериального давления (АД) и кровоснабжения (перфузии) жизненно важных органов запускаются компенсаторные механизмы. Главными среди них являются нейроэндокринные механизмы регуляции. Так, усиление продукции гормона надпочечников альдостерона усиливает канальцевую реабсорбцию в почках Na⁺ и воды; задержка последних в организме увеличивает сократимость миокарда по причине увеличения преднагрузки на сердце (закон Стерлинга) и повышает АД. Другой элемент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ангиотензин повышает выработку того же альдостерона, а также непосредственно вызывает сужение сосудов. Повышению АД и задержке воды способствует также усиленное образование гормона задней доли гипофиза вазопрессина.

Стимуляция гормонов симпатоадреналовой системы (катехоламинов), в свою очередь, увеличивает сердечный выброс вследствие инициации тахикардии. В сосудистом ложе и миокарде возрастает продукция различными типами клеток сосудосуживающего пептида эндотелина. Важно отметить, что нейрогормональная активация на ранних стадиях ХСН (особенно стимуляция ангиотензина, норадреналина, эндотелинов) служит одним из факторов гипертрофии миокарда, призванной помочь левому желудочку справиться с повышенными нагрузками.

Столь большое внимание «аварийным» системам организма при ХСН мы уделили потому, что, способствуя поначалу временному поддержанию нормального кровообращения, в дальнейшем они переключаются в режим хронической гиперактивации и сами становятся катализаторами систолических и диастолических нарушений. Так, задержка Na⁺ и воды влечет за собой застой в легких, отеки и повышение потребности миокарда в кислороде. Усиление кислородного голодания сердечной мышцы закономерно вызывают тахикардия (катехоламины), увеличение ОПСС (ангиотензин, вазопрессин), гипертрофия миокарда. Последняя со временем приводит также к замедлению расслабления и уменьшению податливости левого желудочка, т.е. к диастолической дисфункции.

Симптомы

При дальнейшем течении болезни компенсаторные резервы организма истощаются. Из-за перегрузок левого желудочка миокард не успевает перекачивать всю кровь из большого, а затем и малого кругов кровообращения. Наиболее типичными жалобами пациентов при ХСН являются одышка (в тяжелых случаях она особенно сильна в положении лежа из-за застоя крови в легких), тахикардия, высокая утомляемость. Нарушение кровообращения в большом круге приводит к появлению отеков, гипертрофии печени, болям в правом подреберье, набуханию шейных вен. Еще одним характерным признаком ХСН является цианоз. Пациентов могут беспокоить диспептические расстройства, увеличение живота (асцит) вследствие застоя крови в печени и системе воротной вены.

Завершая тему симптоматики, следует сказать, что в настоящее время существует несколько классификаций данного заболевания, привязанных к степени выраженности его проявлений. Наиболее распространенной является функциональная классификация ХСН Нью-Йоркской ассоциации сердца (табл.).

Фармакотерапия

Конечная цель фармакотерапии ХСН заключается в повышении качества жизни пациента (увеличение толерантности к физическим нагрузкам и т.д.) и ее продолжительности. Большую роль в достижении этих целей играет этиологическое лечение, направленное против заболеваний, которые стали причиной ХСН.

Что касается непосредственной терапии ХСН, то она ориентирована, прежде всего, на снижение нагрузок на миокард, повышение сократительной способности сердечной мышцы (инотропный эффект), устранение отека тканей и улучшение метаболизма в миокарде.

Ингибиторы АПФ

ЛС данной группы (каптоприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл, эналаприл и др.) рассматриваются сегодня как препараты первого ряда для лечения ХСН; они оказывают многостороннее воздействие на вышеописанные нейрогормональные механизмы, провоцирующие прогрессирование заболевания. Важно подчеркнуть, что это воздействие проявляется не только в плазме крови, но и на тканевом уровне.

Ингибируя образование ангиотензина II из ангиотензина I, ингибиторы АПФ тем самым уменьшают прямое влияние этого гормона на сужение сосудов и препятствуют образованию альдостерона. Кроме того, ингибиторы АПФ опосредованно снижают активность симпатоадреналовой системы, подавляют гиперпродукцию вазопрессина, повышают уровень эндотелин-зависимого релаксирующего фактора, оказывают легкий диуретический эффект. Как следствие, при их приеме у больных ХСН снижается ОПСС, АД, пост- и преднагрузка на сердце, увеличивается сердечный выброс, снижается конечное диастолическое давление в левом желудочке, уменьшается одышка, возрастает толерантность к физическим нагрузкам.

Добавим, что в последние годы в качестве альтернативы ингибиторам АПФ (при их неэффективности или плохой переносимости) пациентам с ХСН нередко назначаются иные препараты, подавляющие гиперактивацию нейрогормональных систем. Это, в частности, антагонисты рецепторов ангиотензина II – лозартан (Козаар), валсартан (Диован) и др. Большой интерес вызывают исследования эффективности при ХСН антагонистов эндотелиновых рецепторов (бозентан - Траклир), прямых ингибиторов ренина (алискирен - Расилез). Установлено, что увеличению продолжительности жизни больных ХСН способствует антагонист альдостерона спиронолактон (Верошпирон) – препарат из группы калийсберегающих диуретиков.

Диуретики

Применение мочегонных ЛС при ХСН направлено на выведение избытков жидкости, являющихся одной из причин отеков. Однако в связи с тем, что в возникновении отеков задействованы и иные механизмы, сами по себе диуретики при ХСН малоэффективны. Как правило, их назначают в сочетании с ингибиторами АПФ. Чаще других применяют петлевые (главным образом, фуросемид) и/или тиазидные (гидрохлоротиазид) диуретики.

В процессе лечения отечного синдрома на фоне ХСН следует избегать массивного диуреза, ответом на который со стороны организма может стать т.н. «синдром рикошета», обусловленный резкой активацией РААС и других антинатрийуретических нейрогормональных звеньев регуляции, что в конечном счете может вызвать электролитный дисбаланс и вазоконстрикцию. Дабы уберечь пациента от существенного влияния диуретиков на суточное выведение Na⁺ и АД, их обычно назначают 1 раз в сутки.

Сердечные гликозиды

Препараты этой группы (дигоксин, Целанид и др.) с давних пор применяются в целях стимуляции систолической функции миокарда. При рациональном режиме их дозирования систола становится более короткой и экономичной, поскольку одновременно увеличиваются сила и скорость сокращения миокарда (инотропный эффект). Снижая конечный систолический и диастолический объем сердца, сердечные гликозиды нивелируют гипертрофию миокарда и тем самым уменьшают его потребность в кислороде. Отметим, что при ХСН, сочетанной с мерцательной тахиаритмией, сердечные гликозиды являются средствами выбора: они замедляют ЧСС, удлиняют диастолу, улучшая внутрисердечную и системную гемодинамику. Наконец, улучшению состояния больных ХСН способствуют опосредованный сосудорасширяющий эффект (обусловлен увеличением минутного объема кровообращения), снижение венозного давления, повышение диуреза, а также уменьшение отеков и одышки под действием гликозидов.

Альфа- и бета-адреноблокаторы

Сравнительно новым направлением комплексной терапии ХСН является использование α- и/или β-адреноблокаторов (в сочетании с ингибиторами АПФ). Препаратом выбора в настоящее время считается α- и β-адреноблокатор карведилол (Дилатренд, Таллитон и др.), который обладает широким спектром положительного воздействия при ХСН: оказывает вазодилатирующий эффект и снижает ОПСС (главным образом, за счет блокады α₁-адренорецепторов), уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка. В наибольшей степени терапевтический эффект карведилола проявляется при ишемической этиологии ХСН, что связано в т.ч. и с его антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами.

Среди аналогичных препаратов доказанным позитивным действием при ХСН обладают селективные β₁-адреноблокаторы метопролол (Беталок ЗОК, Эгилок и др.), бисопролол (Конкор, Конкор КОР и др.), небиволол (Небилет), которые, помимо прочего, снижают гиперактивность РААС. Правда, необходимо помнить, что за счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков эти препараты могут повышать у больных ХСН потребность в кислороде.

Метаболические ЛС

Говоря о достоинствах карведилола, мы отметили в т.ч. и его антиоксидантную активность. Ценность этого свойства ЛС обусловлена тем, что недостаточное снабжение сердечной мышцы кислородом в условиях ишемической ХСН приводит к накоплению свободных радикалов, которые оказывают повреждающее действие на кардиомиоциты, вызывают ритмические сбои в работе сердца. Вместе с тем оптимальная комплексная терапия ХСН на фоне ИБС подразумевает не только антиоксидантную цитопротекцию миокарда, но и рационализацию его метаболизма путем перестройки на максимально экономичный режим энергообеспечения, что, помимо прочего, вызывает к жизни «спящие» кардиомиоциты при ишемической кардиомиопатии. В связи с этим в последнее время в схемы комплексного лечения ХСН все чаще включают метаболические ЛС.

Триметазидин (Предуктал) и милдронат, ингибируя в митохондриях кардиомиоцитов один из двух основных процессов получения внутриклеточной энергии - окисление жирных кислот, переключают метаболизм на менее кислородозатратный путь энергообеспечения клеток – окисление глюкозы. Данные препараты проявляют хорошие антиоксидантный и антиангинальный эффекты при умеренной гипоксии, однако из-за подавления жирно-кислотного окисления неприменимы в условиях острого кислородного голодания – в частности при ХСН на фоне инфаркта миокарда.

К препаратам, которые оптимизируют режим метаболизма при нарушениях оксигенации, неугнетая при этом окисление жирных кислот в митохондриях, относится самое назначаемое ЛС из группы антиоксидантов (табл. 1) - этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексикор, Мексидол и др. – табл. 2). Сукцинат повышает энергообеспечение ишемизированных клеток за счет стимуляции ключевых звеньев цикла Кребса, сукцинатдегидрогеназного пути окисления, гликолиза, элементов цитохромной цепи. Этилметилгидроксипиридин, в свою очередь, является сильным антиоксидантом, стабилизирует клеточные мембраны, препятствует дегенерации оксида азота (NO), который посредством вазодилатации участвует в регуляции коронарного кровотока. Сочетание этих компонентов повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, улучшает качество их жизни при ишемической ХСН, в т.ч. развившейся на фоне инфаркта миокарда.

Таблица 1. Tоп-5 продаж ЛС из группы «Антиоксиданты» за 9 мес. 2008 г.

Таблица 2. Tоп-5 продаж ЛС с МНН этилметилгидроксипиридина сукцинат за 9 мес. 2008 г.